纵隔型肺鳞癌，是肺恶性肿瘤的一种，主要发生在主支气管，靠近纵隔面生长，易侵犯纵隔，诊断上易误诊为纵隔肿瘤。作为肺鳞癌的一种，治疗难度大、预后差，转移性肺鳞癌患者的五年生存率非常低。更重要的是，由于驱动基因突变比例很低，晚期肺鳞癌患者长期以来没有合适的靶向药物，主要依靠化疗，而一线标准的含铂化疗方案疗效有限，患者存在大量未能被满足的治疗需求。替雷利珠单抗剂在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中崭露锋芒。凭借鳞状NSCLC的RATIONALE 307研究中的优异数据，替雷利珠单抗已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗，为中国NSCLC患者带来了切实可及的获益希望。 点 评 专 家 山东大学齐鲁医院放疗科 医学博士 副主任医师 副教授 山东省医师协会肿瘤放疗分会腹盆组副主委 山东省医学会肿瘤放射治疗学会青年委员会副主任 山东省老年协会理事 山东省老年学学会肿瘤专业委员会常务委员 中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会微创综合治疗分会委员 发表科研论文20余篇 副主编结直肠癌诊治及肿瘤年鉴等著作3部 山东大学齐鲁医院放疗科 医学博士 主治医师 研究方向为食管癌、肺癌的放化疗及综合治疗，以第一作者身份发表SCI论文5篇，多次获得山东省医学科技奖，参与多项国家自然科学基金项目。 一般资料：患者男性，49岁。 主诉：体检时发现纵隔占位1年余，胸闷、喘憋7天。 现病史：患者1年前（2019年7月）体检时行正位胸片发现右侧纵隔增宽，右肺门改变，自服中药治疗。2020年3月29日当地医院行胸部CT示：前纵隔占位，最大横截面约7.0cm×4.8cm。近7日感胸闷、喘憋，活动后加剧。 既往史：高血压病史4年，规律服药，血压控制可。 个人史：否认吸烟史。 体格检查：未及明显阳性体征。 实验室检查：肿瘤标志物未见明显异常。 胸部CT（2020年7月23日）：纵隔多发占位侵及上腔静脉及头臂静脉、锁骨上及纵隔淋巴结肿大，考虑恶性肿瘤，建议穿刺活检定性，如图1所示。 图1：治疗基线（2020年7月23日）胸部CT 穿刺病理（2020年7月24日）：（纵隔）鳞状细胞癌。 免疫组化：CK19（+），CD20（淋巴细胞+），CD3（淋巴细胞+），CD1a（-），TDT（-），CD5（淋巴细胞+），CK5/6（+），P63（+），Syn（-），CgA（-），CD56（-），TTF-1（-），Ki67阳性率50% 纵隔型肺鳞癌并锁骨上、纵隔淋巴结肿大（T4N3M0 ⅢC期） 第一阶段治疗：免疫联合同步放化疗 治疗方案：患者2020年7月24日接受第1周期化疗联合免疫，方案为紫杉醇脂质体210mg d1+洛铂50mg d1+替雷利珠单抗200mg d1；2020年7月29日同步予局部放疗，总剂量DT=60Gy/30f，靶区包括原发肿瘤及锁骨上及纵隔淋巴结；2020年8月11日予1周期免疫治疗，方案为替雷利珠单抗200mg。 影像学及疗效评价：胸部CT（2020年8月24日）：病变较前减小，如图2所示。阶段性疗效评价为部分缓解（PR）。 第二阶段治疗：免疫联合化疗 治疗方案：患者2020年9月2日起开始接受免疫联合化疗，方案为：替雷利珠单抗200mg Q3W+紫杉醇脂质体210mg Q3W+奈达铂120mg Q3W，共5个周期。 影像学及疗效评价： 胸部CT（2020年10月15日，免疫联合化疗2周期后），病变较前明显缩小，如图3所示。阶段性疗效评价为PR。 图3：免疫联合化疗2周期后胸部CT病灶变化 胸部CT（2020年12月25日，免疫联合化疗4周期后），病变较前变化不明显，如图4所示。阶段性疗效评价为疾病稳定（SD）。 图4：免疫联合化疗4周期后胸部CT病灶变化 安全性评价：患者治疗过程中曾出现骨髓抑制及胃肠道反应轻微，未予特殊处理，逐渐恢复正常，治疗过程中患者整体耐受性良好。 总体疗效评价：PR 纵隔型肺癌是中央型肺癌的一种特殊表现，完全不张的肺叶包裹住肺门肿块或纵隔肿大淋巴结，形成致密的块状阴影，紧贴于纵隔上，形似病变来自纵隔。纵隔型肺癌发生率约为整个肺癌的1％，国内以鳞癌多见，其次为小细胞癌占21.74％，腺癌和大细胞癌最少。此患者即属于纵膈型肺鳞癌。因缺乏有效的驱动基因突变 ，肺鳞癌一直属于难治性疾病。随着免疫治疗的兴起，免疫治疗联合化疗延长了晚期肺癌的生存，使患者的生存获益得到提高。 免疫检查点是防止免疫系统过度激活的抑制性通路，阻断免疫检查点是免疫治疗的新抗癌 策略。针对程序性死亡受体 1 （ PD-1） 、程序性死亡受体配体-1（PD-L1） 靶点及其药物的临床研究给肺鳞癌治疗带来新希望。PD-1和PD-L1是负性免疫调节分子，在介导肿瘤细胞免疫逃逸中发挥重要作用。 替雷利珠单抗是我国百济神州自主研发的PD-1抑制剂，其Fc段经过特殊基因工程改造，可更大限度减少Fc段与巨噬细胞上FcγR 结合，避免抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），从而减少活化T细胞消耗、增强抗肿瘤活性，潜在减少耐药发生。此外，替雷利珠单抗Fab段具有独特的PD-1结合表位，其较帕博利珠单抗和纳武利尤单抗对PD-1的亲和力更高，解离速率更慢，可更彻底、持久地阻断PD-1与PD-L1结合。RATIONALE 307研究是一项针对晚期肺鳞癌患者一线免疫治疗的随机、开放、多中心大型Ⅲ期临床研究，共纳入了360例ⅢB~Ⅳ期初治肺鳞癌患者，随机分配进入替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组（A组）、替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组（B组）和紫杉醇+卡铂组（C组）治疗。相较于单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗在主要终点中位无进展生存期（PFS）上均显著延长[7.6个月对5.5个月，风险比（HR）=0.52，P=0.0001；7.6个月对5.5个月，HR=0.48，P<0.0001]，A组和B组分别显著降低患者疾病进展风险48%和52%。次要终点客观缓解率（ORR）的数据尤为惊艳，A组和B组分别达到72.5%和74.8%（C组为49.6%）；中位缓解持续时间（DoR）方面，A组和B组分别为8.2个月和8.6个月，达单用化疗C组4.2个月的两倍左右，该结果曾先后亮相于2020年ASCO、ESMO、CSCO及NACLC等众多全球顶级肿瘤学术大会，以大样本中国患者数据确证了替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案显著优于单纯化疗方案的有效性和可靠的安全性。 此患者以“体检发现纵隔占位1年余，胸闷、喘憋7日”就诊，结合病史及辅助检查结果，经穿刺病理证实为纵隔型肺鳞癌，并纵隔、锁骨上淋巴结肿大，属于T4N3M0 IIIC期。根据指南推荐意见，排除禁忌症后，首先给予患者免疫联合化疗，同步给予放疗，后续给予患者替雷利珠单抗联合化疗治疗5周期，总体疗效评价为PR，患者影像学检查显示使用替雷利珠单抗治疗后病灶较前明显减小，且继续使用后疾病稳定，治疗期间药物安全性亦较好，患者耐受可，目前患者仍在持续获益中。 肺鳞癌的免疫治疗是当前研究热点。化疗是晚期肺鳞癌的主要治疗方式，但疗效获益有限，无法满足患者治疗需求。随着对肺鳞癌发病机制的深入研究，越来越多的证据提示肺鳞癌突变复杂，具有高免疫原性，基于此，免疫治疗前景可期。以PD-1抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法在其中大放异彩。2021年1月13日，替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗晚期鳞状NSCLC的新适应症上市申请已正式通过NMPA的批准，同样值得关注的是，替雷利珠单抗也已进入了2020年国家医保目录，为国内肺鳞癌患者带来了治疗新选择及曙光。随着替雷利珠单抗15项注册性临床试验在全球展开，覆盖肺癌、肝癌、食管鳞状细胞癌、胃癌等不同高发癌种。相信替雷利珠单抗未来能够在更多疾病中、更广泛患者上取得效果，为恶性肿瘤的治疗带来曙光。
图2：第一阶段治疗后胸部CT病灶变化
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